Anforderungen an die Beweisführung in einer Prozessvalidierung für Medizinprodukte

Einführung

Im Blog-Beitrag Was ist eine Prozessvalidierung wurde erarbeitet, dass eine Prozessvalidierung auf wissenschaftlichen Niveau beweisen muss, dass die Produkte bezüglich der von den zu validierenden Prozessen beeinflussten Eigenschaften immer spezifikationsgerecht sein werden.

  • Wie sieht eine Beweisführung auf wissenschaftlichem Niveau aus?
  • Welche zwingenden Voraussetzungen werden daran geknüpft?
 

Mit diesen Fragen beschäftigen wir uns in diesem Artikel zur Prozessvalidierung in der Medizintechnik.

Sollten Sie einzelne Definitionen vermissen, so finden Sie diese in meinem Artikel Begriffe der Prozessvalidierung.

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Beweisführung auf wissenschaftlichem Niveau

Die meisten Leser dieses Artikels werden im Rahmen ihres Studiums mindestens eine wissenschaftliche Arbeit verfasst haben. Viele der Grundsätze wissenschaftlichen Arbeitens gelten auch für die Prozessvalidierung. Hinzu kommt allerdings ein gesundes Misstrauen der Behörden und Benannten Stellen gegenüber den Industrie. Durch dieses gesunde Misstrauen sind die Anforderungen an die Glaubwürdigkeit von Rohdaten meines Erachtens nach höher als in der Wissenschaft üblich.

Verteilung der Beweislast

Es ist die Aufgabe des Medizintechnikherstellers zu beweisen, dass seine Produkte immer spezifikationskonform sein werden. Er begehrt den Marktzugang. Es ist nicht die Aufgabe der Behörden und Benannten Stellen, das Gegenteil zu beweisen. Hieraus folgt, dass ein Hersteller von Medizinprodukten lückenlos beweisen muss, dass seine Produkte immer spezifikationskonform sein werden bzw. einen im Rahmen seines Risikomanagements festgelegter akzeptabler Schlupf an Schlechtteilen im Feld nicht überschritten wird. Für die Eigenschaften seiner Produkte, die der Medizinproduktehersteller nicht prüfen kann oder sie prüfen möchte, ist das Werkzeug der Beweisführung die Prozessvalidierung.

Der Hersteller muss schlüssig und für jeden technisch Verständigen beweisen, dass seine Produkte die Spezifikation erfüllen.

Belege für Annahmen

Sehr häufig werden in Prozessvalidierungen Annahmen eingesetzt, um Aufwände gering zu halten. So können bei ingenieurmäßig gut verstandenen Prozessen die zu untersuchenden Einflussfaktoren gering gehalten werden. Gilt es zum Beispiel einen Reinigungsprozess zu validieren, so kann Literatur zum Sinnerschen Kreis herangezogen worden, um die Haupteinflussfaktoren im Rahmen der Operational Qualification (OQ) zu belegen. Wikipedia ist selbstverständlich für diesen Zweck keine geeignete Quelle – genau wie in jeder anderen wissenschaftlichen Arbeit! Sicherlich finden Sie aber in den einschlägigen Fachbüchern etwas zitierfähiges.

Annahmen müssen durch Zitate und Verweise auf einschlägige wissenschaftliche Literatur belegt werden. Die Quelle ist genau anzugeben.

Integrität von Rohdaten

Im Rahmen von Installation Qualification (IQ), Operational Qualification (OQ) und Performance Qualification (PQ) werden Sie Rohdaten erheben. Sei es der erfolgte Abschluss der Installation Qualification für ein einzelnes Equipment oder die Messwerte zu den zu validierenden Eigenschaften aus OQ und PQ. Damit ihre Nachweiskette schlüssig ist, muss der Eindruck entstehen, dass Ihre Rohdaten vertrauenswürdig sind.

 

Wann wären Ihre Rohdaten nicht vertrauenswürdig?

 

Beispiele:

    • Ungeeignetes Messmittel verwendet
    • Messmethode nicht genau definiert
    • Es ist unklar, von welchen Prüflingen die Messwerte stammen
    • Die Daten wurden zwischen Messung und Auswertung verändert, z.B. durch Korrekturen
    • Niemand hat durch seine Unterschrift die Verantwortung für die Richtigkeit der Messdaten übernommen

 

Wie sie sehen, gilt es einiges zu definieren, um Vertrauen in Ihre Rohdaten zu schaffen:

Sie müssen festlegen, mit welcher Prüfmethode Rohdaten erfasst werden. Die Kalibrierung und ggf. Geeignetheit des Prüfmittels ist festzustellen. Prüfergebnisse müssen klar auf Ihre Prüflinge rückführbar sein. Änderungen an bereits aufgeschriebenen Messwerten müssen als solche erkennbar sein, es muss ein nachvollziehbarer Grund für die Änderung ersichtlich sein und der Originalmesswert muss weiterhin ersichtlich bleiben. Der Prüfer muss mit Name, Datum und Unterschrift bestätigen, dass die Messwerte zu den Prüflingen gehöre und er das vorgegebene Prüfmittel gemäß der spezifizierten Prüfmethode angewandt hat.

Diese Anforderungen sind höher als im Wissenschaftsbetrieb üblich, indem Rohdaten ohne weiteres geglaubt wird und deren Authentizität selten hinterfragt wird.

Beweisführung mit Statistik

Eine Prozessvalidierung dient der Beweisführung. Welche These soll bewiesen werden? Die These in der Prozessvaldierung lautet regelmäßig:

Der Anteil nicht spezifikationskonformer Eigenschaften aus dem Prozess überschreitet X % nicht.

 

Zum Beleg dieser These werden Teile produziert und Messwerte für die relevanten Eigenschaften erzeugt. Da die Prozessvalidierung wirtschaftlich verkraftbar sein soll, werden Sie immer bestrebt sein, die Anzahl der produzierten Teile im Rahmen der Validierung gering zu halten. Hierdurch erlangen Sie immer nur Wissen über eine Stichprobe und nicht der Grundgesamtheit aller je zu produzierender Teile mit dem Prozess. Um von einer endlichen Stichprobe auf eine unendliche oder zumindest sehr große Grundgesamtheit schließen zu können, müssen Sie anerkannte statistische Methoden anwenden. Siehe hierzu auch 21CFR820.250, welcher im AAMI Quality System Compendium (3rd, S. 126) eindeutig als anwendbar angegeben wird. Zu diesen Methoden insbesondere gehören Vertrauensintervalle für Anteilswerte und Vertrauensintervalle für Fähigkeitskennzahlen. Dies wird im Rahmen eines anderen Beitrags ausführlicher behandelt.

Um aus Ihrer begrenzten Stichprobe im Rahmen der Prozessvalidierung eine Aussage über die zukünftige Spezifikationserfüllung durch den Prozess machen zu können, müssen Sie anerkannte statistische Methoden anwenden.

 

Achten Sie darauf, dass die Voraussetzungen für die Anwendung der jeweiligen Methode (z.B. Stichprobengrößen, Verteilungsform, etc.) wirklich erfüllt sind und führen Sie auch hierüber ggf. einen Nachweis!

Vorab festgelegte Akzeptanzkriterien

Ein Beweis kann nur angetreten werden, wenn die These klar definiert ist. Daher ist in verschiedenen Quellen zu finden, dass die Akzeptanzkriterien vor Validierungsbeginn festgelegt sein müssen (siehe bspw. EN ISO 13485 – 7.5.6 lit. a; GHTF,…). Sie müssen daher folgendes vor Start der Prozessvalidierung dokumentieren:

Akzeptanzkriterien der Installation Qualification, i.d.R.: Alles erforderliche Equipment verfügt über eine für den Zweck geeignete Equipmentqualifizierung + alle notwendige Software ist erfolgreich validiert.

 

Akzeptanzkriterien der Operational Qualification, i.d.R: Grenzwerte, Prüfmethode, zulässige Ausschussanteile, Vertrauensintervall

 

Akzeptanzkriterien der Performance Qualification, i.d.R: Grenzwerte, Prüfmethode zulässige Ausschussanteile, Vertrauensintervall

 

Die Grenzwerte müssen selbstverständlich aus einer (freigegebenen) Spezifikation stammen!

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